法規出臺引發學界和業界對補償資格的討論，如“中國新”藥品（境外已上市藥品）或改良型新藥是否有資格被補償。其問題根源在于，藥品專利期補償雖然能夠對企業創新起到激勵作用，但考慮到我國長期以來是仿制藥大國，且存在諸多未滿足的需求，支付能力有限，需要仔細考慮如何制定補償細則平衡產業發展、促進藥品可及。本文認為，對相關問題的討論應緊密結合立法目的和我國產業現狀。因此本文首先對藥品專利期補償的立法目的和我國產業現狀進行討論，之后以此為基礎對藥品專利期補償的資格問題做進一步分析并提出建議。

 

       一、專利期補償的立法目的和算法

 

       藥品專利期補償制度始于美國1984年的《藥品價格競爭與專利保護期恢復法案》（又稱為“Hatch-Waxman法案”）。在全球范圍來看，其立法目的主要分為兩類。美國將專利權視作一種消極排他權，專利期補償制度用來對專利權人因滿足藥品上市所要求的安全性有效性證據而開展的臨床試驗所耗費的時間以及損失的利益進行補償[1]，歐洲的補充保護證書（SPC）考慮與此類似[2]。日本于1987年步美國后塵立法實施專利期補償[3]，其將專利權視作一種積極的權利，藥品專利權人在一定時期內無法實施專利因而需要對此進行補償。

 

       各國的補償期計算方法整體意圖相似，即計算專利取得后到藥品上市前所耗費的時間，以此為基礎計算補償時間，但各個算法的精細程度不同，大致分為三種。第一種最粗放的是歐洲的計算方式，即首個獲得歐盟成員國上市日-提交基本專利申請日-5，其中補償期限不得超過5年，專利剩余有效期不能超過15年。我國采用了類似的算法，但將專利剩余有效期設置為了14年。第二種日本的計算方式為專利授權公告之日或對應的藥品開展臨床試驗之日（以二者較晚者起算）與藥品獲得行政許可之日的時間間隔-5年，其中補償期限也不得超過5年，需要三個變量，與歐洲相比排除掉“專利授權后但未開展臨床試驗”的時間，未規定最長的專利剩余有效期。第三種美國的計算方式與日本類似，但其將“專利授權后開展臨床試驗”的時間做減半處理，但不作減5年處理，也規定了專利剩余有效期不超過14年，需要四個變量。

 

       二、我國產業現狀

 

       2015年兩辦44號文顯著改善了藥品監管環境，我國醫藥企業創新能力顯著提升，境外已上市產品在我國上市加速，且國內外合作日益頻繁。

 

        1. 國產創新加速，臨床急需藥品仍主要由跨國企業滿足

 

        2018年起，國產創新藥在歷年獲批新藥中占比逐年攀升，近年來均超過30%，2022年達到38%[4]，標志著我國患者的需求正在逐漸被我國原創新藥所滿足。然而對于一些急需藥品如罕見疾病和兒童藥，由于市場激勵不足，其仍主要由跨國企業藥品所滿足。如2022年上市的17種罕見疾病藥品中，國產藥6個均為仿制藥，有4個進口專利藥品直接填補臨床空白，是所謂的“高值”藥品[5]。

 

        2. 跨國企業藥品境內外上市時間差顯著縮短

 

        2011-2015年，境外已上市藥品在我境內外上市時間差約為6年，而近年來境內外上市時間差已經顯著縮短到3年。2019年起陸續有進口1類新藥獲批，至今已批準8個。境內外上市時間差的縮短有多方面的原因。第一是我國整體營商環境顯著改善，成為全球范圍內有競爭力的醫藥市場；第二是因為我國加速落實ICH E5指導原則，發布了多項接受境外臨床試驗數據的指導原則和審評規范，很多藥品僅需要開展周期較短的“橋接”試驗（約1年左右），一些臨床急需藥品可以免除臨床試驗上市。第三是我國臨床試驗機構能力、管理水平顯著提升，加速落實ICH E17指導原則，具備了同步開展國際多中心臨床試驗的環境，完成全部臨床試驗可能耗時5年以上。以佩索利單抗為例，其在境內外同步開展國際多中心臨床試驗并同步提交上市申請，僅比美國晚獲批100天。

 

        3. 境內外合作日益頻繁

 

       每年在我國上市的藥品中，具有license in背景的藥品占據一定比例，2021年這一比例達到了33%[6]；我國企業license out交易也逐年增長，這標志著我國創新成果得到國際認可，這也成為這一階段我國企業出海的重要路徑，如南京傳奇自主研發的CAR-T與強生合作，該藥品優先選擇了在美國上市。同時，境內外企業參股、收購、海外上市的情況也逐漸發生。這將導致一方面，企業和藥品的主體日益模糊，難以區分“國產”還是“進口”；另一方面交易的藥品可能是受讓方企業暫停推進的管線，從專利申請到我國臨床試驗申報可能經歷了很長時間。

 

        4. 改良型新藥是企業的重要策略

 

       改良型新藥是指在已知活性成分的基礎上對結構、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應癥等進行優化的藥品。改良使藥品能夠滿足臨床需求，極大提升藥品價值。如新增適應癥是改良型新藥中的重要類型：多適應癥是多靶點或免疫檢查點類藥品的必然屬性；我國鼓勵開發罕見病用藥和兒童用藥，相關企業傾向于通過“新增適應癥”和“老藥新用”布局。新劑型是兒童用藥的突破口，另外很多企業布局“高端制劑平臺”以進一步優化藥品遞送方式達到更佳的療效和臨床適宜性。復方制劑是慢性病用藥的重要類型。改良型新藥是市場布局的策略。在競爭日益激烈的環境下，企業會選擇優先布局小適應癥或罕見病適應癥上市，再繼續開發其他適應癥的策略以此搶占并逐步擴大市場。近年來“產品跳轉”（product hipping）是企業延續藥品生命周期獲得持續收益的重要策略。改良使得藥品在原始藥品到期后繼續在市場上維持“長青”狀態，但這反過來會影響藥品可及性。

 

       與其他國家相比，我國改良型新藥注冊標準增加了“具有明確的臨床優勢”的條件，但未明確規定可參考的已上市藥品的數據類型和方式，因而增加了研發難度，顯著降低申報數量。從近兩年申報情況來看，我國獲批上市的改良型藥品以新劑型和新增適應癥為主，新適應癥申報主體通常為原研藥品企業，新劑型申報主體為國內企業，其對已經過專利期的藥品進行改良，申報同一分子實體相同劑型的企業呈現扎堆情況[7]。

 

        三、對專利期補償資格問題的討論

 

        1. 藥品專利期補償的“新藥”范圍是“全球新”還是“中國新”

 

      《專利法》第四十二條第三款中“新藥”究竟指“全球新”還是“中國新”，也即注冊分類中的化藥5.1類和生物藥3.1類是否屬于專利期補償的藥品范圍？作者認為“新藥”范圍應包括任何具有專利的，除“以仿制藥或生物類似藥”申報的藥品。

 

       從立法目的來看，無論是“中國新”還是“全球新”，藥品研發均為滿足我國監管部門要求積累證據而耗費了時間，理應給予補償。從產業角度來看，目前“中國新”藥品大多為跨國企業研制，而“全球新”藥品大多為國內企業研制。支持“全球新”的人認為，第一，若將資格擴大至“中國新”將主要激勵跨國企業藥品研發，并延遲仿制藥上市。第二，“中國新”的藥品在專利申請到我國上市過程中存在“不因為提供審評審批所需證據”而消耗的時間，以此計算專利將得到更長的補償，有可能使藥品在我國專利期長于其他國專利期，不利于公平性。作者認為，對于第一個觀點，當前境內外企業合作頻繁，越來越難以區分藥品的國別屬性；而隨著我國整體營商環境的優化，企業將在更加早期將我國納入全球新藥上市第一梯隊計劃考慮。對于第二個觀點，誠然無法避免地域差異帶來的藥品研發、注冊各環節的時間差，如license產品或其他境外已上市藥品在我國專利申請時間與臨床試驗申報時間差較長的情況，進而導致的補償不公平性。但這可以在兼顧公平和效率的情況下，通過以下方法解決：

 

        1）我國在短期內、在不修改算法的前提下，可采取修正算法的方式。從域外實踐來看，加拿大[8]采用了與我國和歐洲類似的計算方法，但在法規中規定，藥品在“歐洲、美國、澳大利亞、瑞士或日本”注冊之日起1年內提交上市申請才可獲得補償。該限制在我國應用時需要對參數進行仔細考量。參數設置需要考慮境內外上市平均時間差，以及我國當前“粗獷”算法所帶來的過度補償的問題。

 

         2）未來可以借鑒日本算法，在引入較少變量的情況下將“專利授權后，臨床試驗開始前”這段時間排除在補償范圍外，以此更加精細計算補償時間。例如在我國開展橋接試驗或未開展臨床試驗的企業將可能因為算法中“減5年”而無法獲得專利期補償，從而保證藥品可及性。但此算法仍未除外其他“不因為提供審評審批所需證據”而損耗的時間。例如，藥品在境內外同時結束國際多中心臨床試驗后，在我國申報上市時間與首發上市國相比仍有一定的延遲，因此也應對算法進行修正、將此段時間排除在專利期補償計算之外。

 

        2. 改良型新藥是否應該補償以及如何補償？

 

      《專利法實施細則修改建議（征求意見稿）》和《專利審查指南修改草案（再次征求意見稿）》中將改良型新藥獲得藥品專利期補償資格限制在2.1類的一些類別和2.4類藥品。本文認為，首先從立法目的出發同樣不應該排除任何改良型新藥獲得專利期補償的資格。另外從產業角度來看，改良型新藥缺乏足夠的專利或足夠長的專利期保護，不利于激勵企業開發改良型新藥。改良型新藥整體研發難度增大使得臨床試驗周期較長，將減損剩余專利期。例如對新增適應癥而言，醫藥用途專利通常難以取得；原研藥品“新增適應癥”的現象通常在該新分子實體上市2-3年后，化合物專利對新適應癥的保護期限將有所減損。然而過度補償可能加劇產品跳轉問題對藥品可及性帶來影響。我國已經采取了“一個專利只能補償一次”、“一個藥品只能補償一次”、“一個專利只能對應一個藥品進行補償”的限制；同時算法減5年的處理可使得研發周期短、壁壘低的藥品難以獲得補償，這在一定程度上也規避掉一些藥品的“長青”布局，但也將使另一些藥品，尤其是通過高端技術平臺改劑型的藥品難以獲得補償。補償的方式也影響補償效果。仍以新增適應癥的補償為例，當前存在兩種補償方式，第一種方式是同美國和歐洲一樣將新適應癥納入到已經得到補償的基礎專利保護范圍中[9]，這是在減損保護期的基礎上提高保護效力；另一種方式是選擇一個未補償過的專利進行補償，這是在進一步增加保護期的基礎上損失保護效力。此外，補償的方式與藥品注冊通道有潛在的關聯。在美國和歐洲，藥品新增適應癥主要以“補充申請”的途徑申報[10]，因此將以“納入到已經得到補償的基礎專利保護范圍”的形式進行補償；而在日本，藥品新增適應癥是新的申報路徑則可選擇與藥品對應的專利進行補償。

 

       因此應進一步跟蹤產業改良型新藥的研發進展和長青布局的情況，結合藥品申報注冊要求細化改良型新藥專利期補償制度。另外可給予改良型新藥數據保護期，對藥品上市初期的時間予以市場獨占形式的保護。